Dampak Diabetes Melitus terhadap Kesehatan Tulang dan Penyembuhan Fraktur

Diabetes melitus (DM), atau penyakit kencing manis, semakin banyak diderita populasi luas. Saat ini, DM merupakan penyakit tidak menular terbanyak ketiga di dunia, setelah kanker dan penyakit jantung. Penyakit ini ditandai dengan berkurangnya produksi insulin (khususnya pada diabetes melitus tipe 1, DMT1) atau bertambahnya resistensi insulin (terutama pada diabetes melitus tipe 2, DMT2) sehingga gula darah menjadi tinggi. DM yang tidak terkontrol dalam kurun waktu yang lama sudah terbukti mengakibatkan gangguan pada berbagai sistem organ tubuh seperti mata (katarak, retinopati diabetik), ginjal (nefropati hingga gagal ginjal), saraf (neuropati yang mengakibatkan kesemutan pada tungkai dan kaki), dan kardiovaskular (gagal jantung dan penyumbatan pembuluh darah). Di samping beberapa organ tersebut, beberapa tahun terakhir baru ditemukan bahwa ternyata penyakit DM juga berpotensi mengganggu kesehatan tulang. 

Mekanisme bagaimana DM mempengaruhi kesehatan tulang sangatlah kompleks, dan berbeda cerita antara DMT1 dengan DMT2. Pada pasien DMT1, destruksi sel beta pankreas mengakibatkan defisiensi insulin yang absolut. Sementara itu, insulin sebetulnya mempunyai peranan penting dalam merangsang fungsi osteoblast dan pembentukan jaringan tulang. Tiadanya insulin sejak remaja secara langsung mengakibatkan rendahnya kepadatan tulang (bone mineral density, BMD) penderita DMT1 hingga usia tua. Hal ini membuat penderita DMT1 lebih rentan mengalami patah tulang dan komplikasi lain sepanjang hidupnya.

Sementara itu, pasien DMT2 ternyata ditemukan mempunyai BMD yang lebih tinggi daripada populasi umum, yang artinya kepadatan tulang yang lebih tinggi, tetapi lebih berisiko mengalami patah tulang. Paradoks ini mengindikasikan perubahan arsitektur tulang yang lebih mendasar pada penyakit tulang diabetik, yang tidak terbaca melalui pemeriksaan BMD standar. Beberapa penelitian menggunakan pemeriksaan tomografi tulang, ditemukan bahwa pada pasien DMT2, meskipun lebih padat di area trabekula, tulang relatif keropos pada area kortikal, yang mestinya lebih keras dan lebih berperan dalam menjaga tulang dari patah. Selain itu, pada tulang pasien DMT2 juga ditemukan jaringan lemak yang lebih banyak di sela-sela sumsum tulang, mungkin berhubungan dengan obesitas yang banyak ditemukan pada pasien DMT2. Beberapa hal tersebut membuat tulang pasien DMT2 lebih rentan patah daripada populasi umum.

Lebih lanjut, pengeroposan tulang pada penderita DMT2 dapat dipengaruhi oleh beberapa mekanisme sebagai berikut:

1. Sinyal terkait insulin
   Pada awal terbentuknya DMT2, hormon insulin sebetulnya relatif banyak beredar dalam darah. Fenomena ini disebut hiperinsulinemia. Kondisi inilah yang mungkin mengakibatkan BMD pada penderita DMT2 lebih tinggi daripada BMD pada non-diabetik. Akan tetapi, seiring berjalannya penyakit diabetes, kadar insulin darah menjadi semakin menipis. Selain itu, pada pasien DMT2 juga ditemukan berkurangnya sinyal insulin-like growth factor 1 (IGF1) yang menghalangi kinerja osteoblast dalam membentuk dan mengeraskan tulang.

2. Hiperglikemia
   Kondisi gula darah tinggi sendiri dapat memberikan efek buruk pada sel osteoblast. Penelitian in vitro menemukan bahwa dalam lingkungan hiperglikemia, metabolisme dan maturasi osteoblast menjadi terganggu. Di samping itu, tingginya gula darah juga merangsang terbentuknya sitokin pro-inflamatorik seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 1 beta (IL-1B), interleukin 6 (IL-6), dan interleukin 8 (IL-8) yang dapat mengakibatkan matinya osteoblast dan terbentuknya osteoclast.
   
   Hiperglikemia, bersama dengan kondisi stres oksidatif yang memang sering terjadi pada penderita DMT2, berakibat pada meningkatnya produksi advanced glycation end products (AGEs). Molekul ini terbentuk akibat rusaknya protein akibat tertempel gula darah tinggi dan stres oksidatif. Seiring berjalannya waktu, AGEs menempel pada jaringan tulang, sehingga serabut kolagen menjadi lebih kaku dan lebih lemah, mengurangi kemampuan tulang untuk menahan beban mekanik. Lambat laun, tulang menjadi lebih getas, sehingga lebih mudah patah.

3. Mikrovaskular
   Salah satu komplikasi DMT2 yang paling umum ditemui adalah gangguan pembuluh darah kecil. Tersumbatnya pembuluh darah kecil pada mata dan ginjal mengakibatkan terjadinya retinopati dan nefropati. Serupa dengan itu, tersumbatnya mikrovaskulatur pada tulang juga diduga turut memegang peranan dalam pengeroposan tulang pada penderita DMT2

4. Hormon saluran cerna
   Beberapa tahun terakhir ditemukan bahwa beberapa hormon yang mestinya bekerja di lambung dan usus seperti glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), dan ghrelin turut mempengaruhi kesehatan tulang. Beberapa hormon tersebut tidak hanya bertugas mengatur selera makan dan membantu penyetaraan gula darah, tetapi juga mempengaruhi proses remodeling tulang. Pada penderita DMT2, beberapa hormon tersebut fungsinya terganggu, sehingga juga diduga semakin memperburuk kesehatan tulang.
   
   Imbas dari kesehatan tulang yang buruk ini adalah tingginya risiko patah tulang pada pasien dengan DM. Hal ini dituangkan dalam dua penelitian meta-analysis oleh Janghorbani dan Fan dengan total sampel 7.832.213 jiwa, bahwa fraktur bonggol panggul lebih banyak ditemukan pada populasi penderita DM dibandingkan populasi luas. Insidens ini lebih tinggi ditemukan pada populasi DMT1 (relative risk = 5,76 – 6,3) dibandingkan dengan populasi DMT2 (relative risk = 1.34 – 6.3). Penelitian lain menemukan bahwa wanita dengan DMT2 lebih rentan mengalami fraktur pada area panggul, tungkai, kaki, dan tulang belakang. Angka mortalitas juga ditemukan lebih tinggi pada pasien fraktur panggul yang mengidap DM ketimbang non-diabetik. Selain itu, risiko fraktur juga ditemukan lebih tinggi pada kelompok yang tidak terkontrol gula darahnya, ketimbang kelompok yang gula darahnya terkontrol.
   
   Di samping penurunan kualitas dan perubahan mikroarsitektur tulang, tingginya angka patah tulang pada penderita DM juga dipengaruhi oleh meningkatnya risiko jatuh. Penderita DM seringkali mempunyai gangguan penglihatan, gangguan sensorik pada kaki, dan gangguan keseimbangan, sehingga lebih mudah jatuh dan mengalami patah tulang.
   
   Penyembuhan tulang pada penderita diabetik juga ternyata lebih lambat daripada populasi umum. Biasanya, pada proses penyembuhan tulang, kartilago dibentuk untuk kemudian diserap kembali dan digantikan posisinya dengan jaringan tulang keras, membentuk massa tulang yang disebut sebagai kalus. Proses ini difasilitasi oleh aliran darah di sekitar area patah tulang. Pada beberapa penelitian pada hewan, DM ditemukan mengganggu proses penyembuhan tulang. Mencit diabetik mempunyai sitokin TNF-α yang tinggi pada area fraktur, yang membuat penyerapan kartilago lebih dominan sebelum tulang keras dibentuk. Selain itu, kondisi diabetes juga mengakibatkan ukuran kalus yang lebih kecil, sehingga jaringan tulang baru menjadi lebih lemah. Suatu penelitian in vivo juga menunjukkan lebih rendahnya aktivitas sel tulang dan lebih lemahnya kekuatan jaringan tulang yang terbentuk pada penyembuhan tulang pada tikus yang gula darahnya tidak terkontrol. Studi laboratorik pada manusia menunjukkan rendahnya kadar osteocalcin, alkaline phosphatase (ALP), dan IGF1 pasca fraktur, yang mengindikasikan rendahnya laju remodeling tulang pada penderita DM, menggambarkan kemungkinan pertumbuhan tulang yang lebih lambat pasca kejadian fraktur.
   
   Sebagai kesimpulan, literatur beberapa tahun terakhir memperlihatkan bahwa DM meningkatkan risiko terjadinya fraktur, yang sesekali dapat dinilai dari BMD, juga disebabkan oleh perubahan mikroarsitektur beserta properti elastisitas dan kekuatan tulang. Tingginya angka patah tulang pada penderita DM juga disebabkan oleh lebih tingginya risiko jatuh, terkait gangguan mata, saraf, dan keseimbangan yang sering menghantui penderita DM. Penyembuhan tulang pun seringkali terganggu pada penderita DM, khususnya apabila gula darah tidak terkontrol. Oleh karena itu, sangatlah penting bagi penderita DM untuk selalu mengendalikan gula darah, dengan gaya hidup yang sehat, makanan, olahraga, dan dengan obat-obatan, baik pada kehidupan sehari-hari maupun pada kondisi patah tulang.

Sumber:

- Murray CE, Coleman CM. Impact of Diabetes Mellitus on Bone Health. Int J Mol Sci. 2019 Sep 30;20(19):4873. doi: 10.3390/ijms20194873.
- Janghorbani M., Van Dam R.M., Willett W.C., Hu F.B. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am. J. Epidemiol. 2007;166:495–505. doi: 10.1093/aje/kwm106
- Fan Y., Wei F., Lang Y., Liu Y. Diabetes mellitus and risk of hip fractures: a meta-analysis. Osteoporos. Int. 2016;27:219–228. doi: 10.1007/s00198-015-3279-7.
- Sharma P, Sharma RK, Gaur K. Understanding the impact of diabetes on bone health: A clinical review. Metabol Open. 2024 Nov 8;24:100330. doi: 10.1016/j.metop.2024.100330.  `

Artikel ini ditulis oleh dr. Toto Suryo Efar, SpOT. dan bekerja sama dengan Nicolaas Budhiparama, MD., PhD., SpOT(K) dari Nicolaas Institute of Constructive Orthopedic Research & Education Foundation for Arthroplasty & Sports Medicine.

www.dokternicolaas.com

instagram: @dokternicolaas